ANALIZA MATEMATICA A EXPERIMENTELOR DE RASPUNS IN CINETICA CHIMICA SI BIOCHIMICA, GENETICA SI BIOLOGIE MOLECULARA
 

RESPONSE

   


English version














 

 

Nr. contract: 061126/18.07.2006

Finantare: Buget de Stat - Autoritatea Nationalã pentru Cercetare Stiintificã
Programul
: Cercetare de excelenta -
 Modul 1: Proiecte de cercetare-dezvoltare complexe
Valoarea proiectului: 1.500.000 lei
Durata contractului: 26 luni
Autoritatea Contractantã
: INSTITUTUL DE FIZICA ATOMICA - PROGRAMUL CERES
Contractor
: Institutul de Statistica Matematica si Matematica Aplicata G. Mihoc - C. Iacob al Academiei Romane
Director proiect
: Dr. Marcel-Ovidiu Vlad
Aria tematica S/T
: 1.1 Stiinte de baza
Platforma tehnologica europeana
:
PT.11 Medicina inovativa 

 

   










  1. ORGANIZATIILE PARTENERE IN PROIECT            
 

 

Denumirea organizatiei

CO

Institutul de Statistica Matematica si Matematica Aplicata G. Mihoc - C. Iacob  Bucuresti - ISMMA (www.csm.ro) - Dr. Marcel-Ovidiu Vlad

P1

Institutul de Chimie Fizicã Ilie Murgulescu Bucuresti - ICF (www.icf.ro) - Dr. Vlad Tudor Popa

P2

Institutul de Biochimie Bucuresti - IB (www.biochim.ro) - Dr. Stefan Szedlacsek

     
                   

2. REZUMAT







 

Proiectul implica dezvoltarea de metode matematice pentru analiza retelelor biochimice si genice bazate pe metode de raspuns. Cercetarea va avea un impact important in intelegerea sistemelor chimice si biologice complexe si va conduce la progrese importante in  chimie, inginerie chimica, biochimie, biologie, genomica si medicina. Proiectul va genera probleme matematice interesante, netriviale de teoria probabilitatii si statistica.

Cercetarea propusa este o colaborare complexa intre trei institute ale Academiei Romane si alte patru organizatii de cercetare din Germania, Spania, Statele Unite si Coreea de Sud. Vom dezvolta atat abordari locale pentru subretele mici ale unui sistem extins, cat si abordari globale care trateaza retele mari ca sisteme intregi. Pentru sisteme ‘in vivo’ si ‘single molecule’ (ADN, ARN) vom introduce metode speciale, care tin seama de contributiile fluctuatiilor inter- si intramoleculare si a aglomerarii moleculare. Vom dezvolta modele si tehnici de raspuns pentru sisteme genice, pe baza chimiei si biologiei proceselor genetice, si le vom testa pe retele interesante pentru medicina.

Resursele umane si parte din resursele materiale necesare pentru realizarea proiectului sunt disponibile. Conducatorul proiectului, Dr. Marcel O. Vlad, are cunostinte solide de matematica, fizica si chimie, a lucrat in analiza retelelor chimice si biochimice 30 de ani, a publicat peste 150 de lucrari in domeniu si a petrecut perioade extinse de timp in diferite laboratoare din Europa de Vest, SUA si Canada. Alti coordonatori de proiect si colaboratorii lor sunt matematicieni, statisticieni, chimisti fizicieni si biochimisti, experti in domeniile lor de activitate. Testele experimentale se vor efectua atat in Romania, unde se vor face noi achizitii, cat si in strainatate, unde laboratoarele implicate poseda echipamentul necesar.

 
                   

3. OBIECTIVE






 

In era post-genomica elucidarea functiilor diferitelor gene si a modurilor in care acestea sunt exprimate in biologia moleculara prin diferite procese biochimice reprezinta o sarcina provocatoare si intimidanta pentru oamenii de stiinta. In incercarea de rezolvare a acestei probleme au aparut noi discipline biologice, cum ar fi genomica functionala, proteomica, metabolonica, care au condus la o revolutie in medicina. Aceste noi domenii de cercetare necesita noi tehnici si abordari in studiul structurii si comportarii unor retele extinse de gene in interactiune si procese biochimice. Metodele in uz curent pacatuiesc prin lipsa generalitatii sau a unor fundamente rationale: ele sunt fie bazate pe intuitia biologica a cercetatorului, fie folosesc algoritmi matematici fara o baza chimica sau biologica sanatoasa (de exemplu retelele Bayesiene). Cele mai mari centre de cercetare din intreaga lume investesc cantitati importante de resurse materiale si competente umane pentru dezvoltarea de metode rationale pentru analiza retelelor biologice extinse. Cercetarea propusa reprezinta o incercare de dezvoltare a asemenea tehnici de analiza si a mijloacelor experimentale aferente.

Scopul proiectului de cercetare prezentat consta in dezvoltarea de metode matematice pentru analiza retelelor biochimice si genice, bazate pe experimente de raspuns. Analiza structurii si functiilor retelelor biochimice si genice este foarte importanta pentru progresul biochimiei, biologiei moleculare si geneticii. Din punctul de verere al stiintelor fundamentale, ea face posibila intelegerea mecanismelor moleculare ale vietii. Aplicatiile de perspectiva sunt de asemenea foarte importante: analiza retelelor biologice deschide calea dezvoltarii unor metode rationale de tratament al bolilor genetice.

Proiectul va dezvolta, la Institutul de Statistica Matematica si Matematica Aplicata (ISMMA), noi tipuri de experimente de raspuns pentru retele complexe si noi metode matematice de analiza a datelor rezultate din experimentele propuse. Partea experimentala este preliminara, ea urmand sa ofere cheia dezvoltarii metodelor de raspuns. O portiune experimentala se va desfasura in Romania, la Institutul de Chimie Fizica (ICF) si la Institutul de Biochimie (IB). Echipamentul necesar este partial disponibil si sunt necesare noi achizitii. O buna parte a datelor experimentale va fi furnizata de centre de cercetare prestigioase din USA (Stanford Genome Technology Center), Spania (Department of Biochemistry and Molecular Biology, Complutense University) si Germania (Department of Functional Genomics, Regensburg University). Aceste institutii poseda echipamentul necesar si si-au exprimat acordul de colaborare in cadrul proiectului.  (scrisori de suport: F_Moran, P_Oefner, R_Davies, S-H_Suh)

Avand in vedere complexitatea retelelor biochimice si genetice, intentionam sa abordam problema atat la nivel local, concentrandu-ne asupra amanuntelor unei retele biochimice de mari dimensiuni, cat si la nivel global, luand in considerare retelele biochimice mari ca sisteme globale.

 
                   
  4. PRINCIPALELE REZULTATE DE CERCETARE             



Principalele rezultate de cercetare, 2006-2008

                     
  5. REZULTATE OBTINUTE             


a) Raportate in 2006:


01) Marcel O. Vlad, Federico Morán, Vlad T. Popa, Stefan E. Szedlacsek, and John Ross, "Functional, fractal nonlinear response with application to rate processes with memory, allometry and population genetics" "Proceeding of the National Academy of Sciences USA (PNAS)", 2007, 104, 4798-4803

02) Federico Morán, Marcel.O. Vlad, M. Bustos, J. C. Triviño and J. Ross, "Species connectivities and reaction mechanisms from neutral response experiments", Journal of Physical Chemistry, A 2007, 111, 1844-1851



b) Raportate in 2007:


03) Marcel O. Vlad, Alexandru Dan Corlan, Federico Morán, Peter Oefner and John Ross "Incremental parameter evaluation from incomplete data with application to the population pharmacology of anticoagulants" "Proceeding of the National Academy of Sciences USA (PNAS)", 2008, 105 4627-4632

03a) Marcel O. Vlad, Alexandru Dan Corlan, Federico Morán, Peter Oefner and John Ross Supplementary Annex to "Incremental parameter evaluation from incomplete data with application to the population pharmacology of anticoagulants", "Proceeding of the National Academy of Sciences USA (PNAS)", 2008, 105 4627-4632, 58 pages (published online)

04) Marcel O. Vlad, Alexandru Dan Corlan, Vlad T. Popa, and John Ross "On anti-portfolio effects in science and technology with application to reaction kinetics, chemical synthesis and molecular biology", "Proceeding of the National Academy of Sciences USA (PNAS)", 2007, 104 18398-18403

05) Marcel O. Vlad and John Ross "Analysis of experimental observables and oscillations in single-molecule kinetics", 27 pagini, Capitolul 8 din cartea "Single Molecule Signals", editori E Barkai, F Brown, M Orrit and H Yang, World Scientific, 2008

06) Marcel O. Vlad, Nader Pourmand and Ron Davis "Dynamic averaging for reaction networks with random rate coefficients. Application to reaction kinetics in intracellular systems with crowding: transition from regular to fractal kinetics", Journal of Physical Chemistry A, in curs de publicare



c) Raportate in 2008:


07) Marcel O. Vlad, Alexandru D. Corlan, Federico Morán, Rainer Spang, Peter Oefner, and John Ross "Kinetic laws, phase-phase expansions, renormalization group, blood coagulation and INR calibration" Lucrare invitata care urmeaza a fi publicata intr-un volum special al "The Proceeding of the National Academy of Sciences USA (PNAS)"

08) Benedict Anchang, Mohammad J. Sadeh, Juby Jacob, Marcel O. Vlad, Peter Oefner, and Rainer Spang "On Modelling the temporal interplay of molecular signalling and gene expression using dynamical nested effects" Lucrare invitata care urmeaza a fi publicata intr-un volum special al "The Proceeding of the National Academy of Sciences USA (PNAS)" dedicat biologiei sistemelor

09) Marcel Ovidiu Vlad, Gianfranco Cerofolini and Peter Oefner "Random activation energy model: from disordered kinetics, to population genetics and genomics", Aceasta lucrare urmeaza a fi publicata ca un capitol special intr-o carte referitoare la cinetica moleculei izolate si cinetica dezordonata in pregatire in editura "World Scientific"

10) Marcel Ovidiu Vlad, Gianfranco Cerofolini and Peter Oefner "Overdispersed molecular clocks: applications in disordered kinetics and genetics", Aceasta lucrare urmeaza a fi publicata ca un capitol special intr-o carte referitoare la cinetica moleculei izolate si cinetica dezordonata in pregatire in editura "World Scientific"